Long-term outcome after bilateral adrenalectomy in Cushing's disease with focus on Nelson's syndrome

ABSTRACT Objective We analyzed the clinical, biochemical, and imaging findings of adrenalectomized patients with Cushing's disease (CD) in order to compare the characteristics of those who developed Nelson's syndrome (NS) versus those who did not develop this complication (NNS), aiming to identify possible predictive factors for its occurrence. Subjects and methods We performed a retrospective review of the clinical records of a group of patients with CD who underwent TBA between 1974 and 2011. Results Out of 179 patients with CD, 13 (7.3%) underwent TBA. NS occurred in 6 of them (46%) after a mean of 24 months from the total bilateral adrenalectomy (TBA). Age at diagnosis, duration of Cushing's syndrome (CS) until TBA, and steroid replacement doses were similar in both groups. Initial urinary cortisol levels (24-hour urinary free cortisol [UFC]) were significantly higher in the NS group than in the NNS group (p = 0.009). Four patients in the NS group and three of those in the NNS group received radiotherapy before TBA (p = 0.26). Three patients in the NS group presented residual tumors before TBA, compared with none in the NNS group (p = 0.04). At 1 year after TBA, the median ACTH level was 476 ng/L (240-1500 ng/L) in the NS group and 81 ng/L (48-330 ng/L) in the NNS group (p = 0.0007). Conclusion In conclusion, a residual tumor before TBA, higher 24-hour UFC at diagnosis, and increasing ACTH levels within 1 year after TBA emerged as predictive factors of development of NS.

Screening for primary aldosteronism in an argentinian population: a multicenter prospective study

Objectives Primary aldosteronism (PA) is characterized by the autonomous overproduction of aldosterone. Its prevalence has increased since the use of the aldosterone (ALD)/plasma renin activity (PRA) ratio (ARR). The objective of this study is to determine ARR and ARC (ALD/plasma renin concentration ratio) cut-off values (COV) and their diagnostic concordance (DC%) in the screening for PA in an Argentinian population.Design multicenter prospective study.Subjects and methods We studied 353 subjects (104 controls and 249 hypertensive patients). Serum aldosterone, PRA and ARR were determined. In 220 randomly selected subjects, 160 hypertensive patients and 60 controls, plasma renin concentration (PRC) was simultaneously measured and ARC was determined.Results According to the 95th percentile of controls, we determined a COV of 36 for ARR and 2.39 for ARC, with ALD ≥ 15 ng/dL. In 31/249 hypertensive patients, ARR was ≥ 36. PA diagnosis was established in 8/31 patients (23/31 patients did not complete confirmatory tests). DC% between ARR and ARC was calculated. A significant correlation between ARR and ARC (r = 0.742; p < 0.0001) was found only with PRA > 0.3 ng/mL/h and PRC > 5 pg/mL. DC% for ARR and ARC above or below 36 and 2.39 was 79.1%, respectively.Conclusion This first Argentinian multicenter study determined a COV of 36 for ARR and 2.39 for ARC. Applying an ARR ≥ 36 in the hypertensive group, we confirmed PA in a higher percentage of patients than the previously reported one in our population. As for ARC, further studies are needed for its clinical application, since DC% is acceptable only for medium range renin values.

Ketoconazole therapy: an efficacious alternative to achieve eucortisolism in patients with Cushing's syndrome

El síndrome de Cushing (SC) es un trastorno grave que requiere frecuentemente tratamiento medicamentoso. Cincuenta y cuatro pacientes (44 mujeres, 10 varones) de 14-63 años de edad con SC, recibieron ketoconazol (KTZ) previo a cirugía (n=27), como complemento luego de cirugía y/o radioterapia (n=16), o como tratamiento primario (n=11). La dosis de mantenimiento fue de 600 (500 - 600) mg/día (mediana-IC95) durante 15 días a 13 años. Los signos clínicos, hepatograma y cortisol libre urinario (CLU) fueron evaluados antes y durante tratamiento con KNZ. El CLU cayó a valores normales o subnormales en 85% de los pacientes, 5 a 150 días luego de iniciar el tratamiento; aún sin normalizar, el CLU disminuyó a 12-48% de los valores pre-tratamiento en el resto de los pacientes acompañándose de mejoría de los signos clínicos. Los efectos colaterales fueron: insuficiencia adrenal (18.5%), toxicidad hepática reversible (11%), "rash" cutáneo (5.5%) e intolerancia gástrica (3.7%); en 11% de los pacientes se observó un fenómeno de "escape". Veinticuatro pacientes (44.4%) fueron tratados por períodos prolongados, de uno a trece años. Este estudio confirma que el KTZ constituye un tratamiento eficaz y generalmente bien tolerado del SC, en particular: a) como preparación para cirugía b) en casos de hipercortisolismo residual luego de cirugía o en espera de resultados de radioterapia, c) como una alternativa razonable en pacientes con SC de origen desconocido y, d) como tratamiento crónico en casos de hipercortisolismo no resuelto luego de fracaso de las terapéuticas habituales.

Cushing's syndrome (CS) is a serious condition requiring drug management in diverse clinical settings. Fifty four patients (44 females, 10 males) with CS, aged 14-63, received ketoconazole (KTZ) prior to surgery (n= 27), as complementary therapy after surgery and/or radiotherapy (n= 16), or as primary treatment (n= 11). It was given at a 600 (500 - 600) mg/day (median - CI95) maintenance dose for periods ranging from 15 days to 13 years. Clinical signs, hepatic enzymes and urinary free cortisol (UFC) were evaluated before and during KTZ treatment. UFC normalised or decreased to subnormal values in 85% of the patients, in 5 to 150 days after starting treatment; although failing to normalise, UFC decreased to 12-48% of pre-treatment values in the remaining patients. Clinical signs improved throughout. Side effects were adrenal insufficiency (18.5%), reversible hepatic toxicity (11%), allergic skin rash (5.5%) and gastric intolerance (3.7%); in 11% of patients, an "escape phenomenon" was observed. Twenty-four out of the total (44.4%) were treated for prolonged periods, from one up to 13 years. In conclusion, this study confirms that KTZ is an effective and generally well tolerated treatment for CS particularly: a) shortly before surgery, b) because of persistent hypercortisolism after surgery or awaiting the results of radiotherapy, c) as a reasonable option in patients with CS of unknown aetiology and, d) as long-term therapy in any case of unsolved hypercortisolism after failure of current treatments.

Diagnostico por imagenes en la enfermedad de Cushing y su correlacion con la evolucion postquirurgica / Image diagnosis in Cushing's disease and its correlation with postsurgical evolution

El objetivo de este trabajo es evaluar la sensibilidad (S) de la tomografía computada (TC) y la resonancia magnética nuclear (RMN) para visualizar un adenoma pituitario en pacientes con enfermedad de Cushing (EC) y correlacionar los hallazgos con la evolución postquirúrgica. Se estudiaron en forma retrospectiva los hallazgos por imágenes de 44 pacientes con EC. Se evaluaron 23 TC y 29 RMN obtenidas previamente a la cirugía hipofisiaria. Se los clasificó como curados o no curados según los criterios bioquímicos y clínicos y la evolución postquirúrgica. De las 23 TC, 13 evidenciaron adenoma y 10 fueron negativas, con una S de 56.5 por ciento. Para la RMN la S fue mayor (86.0 por ciento; P: 0.037, con correción de Yates) con 25 imágenes positivas y 4 negativas de las 29 realizadas. De los 44 casos estudiados 31 (70.5 por ciento, IC 0.70 + 0.13) curaron (27 total, 4 parcial): 23 tenían diagnóstico prequirúrgico por TC y/o RMN. Trece pacientes persistieron con EC con bioquímica de hipercortisolismo. En 11 de ellos se había localizado el adenoma antes de la cirugía. El diagnóstico de enfermedad de Cushing fue confirmado por histología en 33 casos, no lográndose evidenciar tejido tumoral en los 11 restantes. La tasa de remisión fue significativamente mayor en el grupo con confirmación anatomo-patológica, 82 por ciento vs 36 por ciento respectivamente (P< 0.0078). En conclusión: 1) la RMN tendría mayor S que la TC para la localización de un adenoma en la enfermedad de Cushing (P: 0.0373, luego de correción de Yates), confirmando los datos de la literatura; 2) no se halló correlación entre ausencia de imagen y falta de curación; 3) la tasa de remisión es significativamente mayor en los casos con verificación histológica del adenoma pituitario.

Supresion nocturna con alta dosis de dexametasona y test de metopirona en el diagnostico etiologico del sindrome de Cushing / Night supression with high doses of dexamethasone and metyrapone tests for the etiological diagnosis of Cushing syndrome

El síndrome de Cushing (SC) es un trastorno grave aunque curable para el que se han propuesto diferentes estrategias de diagnóstico etiopatogénico. Entre ellas, los tests que exploran la regulación de la secreción de cortisol son de gran utilidad aunque no existe homogeneidad de criterios respecto a la elección de los mismos. En este estudio se investigaron 61 pacientes de 13-61 años con SC, quienes fueron classificados según hallazgos quirúrgicos, patológicos y evolución post-tratamiento, en: de origen pitutario 41, por tumor adrenal 16 y SC ectópico 4. En la totalidad de los pacientes se realizó una prueba de inhibición de la cortisolemia con una dosis nocturna de 8 mg de dexametasona. En 43 de ellos, se efectuó edemás un test metopirona con medición de 11-desoxicortisol sérico. Ambas pruebas evidenciaron valores elevados de sensibilidad, especificidad, índice de validez y poder predictivo positivo, obteniéndose los porcentajes mayores (97, 100, 98 y 100 por ciento, respectivamente) con su empleo conjunto. El uso combinado de ambos tests constituye un medio simple y con elevados criterios de validez para el diagnóstico etiológico del SC.

Hiperprolactinemia en la enfermedad de Cushing / Hyperprolactinemia in Cushing's disease

La relación entre trastornos del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y secreción de prolactina (PRL) no es aún del todo clara. Se ha descripto aumento de los niveles de PRL sérica en el síndrome de Nelson así como en pacientes portadores de enfermedad de Cushing2,4. La asociación de esta última enfermedad con el síndrome de amenorrea-galactorrea ha sido igualmente comunicada en varias ocasiones5,8. Por el contrario, Krieger y col.9 han demostrado la ausencia del pico secretorio nocturno de PRL en pacientes con síndrome de Cushing pituitario-dependiente cuyos valores basales séricos eran normales, al igual que en la serie de pacientes de Hagen y col.10. En el presente trabajo se investigó la prolactinemia basal y su reactividad al TRH (thyrotrophin-releasing-hormone) en un grupo de pacientes con enfermedad de Cushing, incluyendo su posible relación con los niveles plasmáticos de ACTH y con la presencia de adenomas pituitarios